Sicurezza ed efficacia della combinazione di luce monocromatica ad eccimeri da 308 nm e pomata topica di tacrolimus allo 0,1% nella vitiligine segmentale: uno studio in aperto

‍di SWAPNIL SHAH, MD; JAGADISH SAKHIYA, MD; PRANOTI DESHPANDE, MD; DHRUV SAKHIYA, MBBS; e ARUN C. INAMADAR, MD

I dottori Shah, Sakhiya, Deshpande, Sakhiya e Inamadar sono all'Ashwini Rural Medical College Hospital and Research Center Solapur nel Maharashtra, in India.

J Clin Aesthet Dermatol. 2020;13(2):xx–xx

Astratto

SFONDO: La vitiligine è una malattia acquisita caratterizzata da macule o chiazze depigmentate sulla pelle dovute alla perdita di melanociti funzionali. La vitiligine segmentale (SV) è un sottotipo di vitiligine refrattario al trattamento.

‍OBIETTIVO: Abbiamo studiato la sicurezza e l'efficacia della luce monocromatica ad eccimeri (MEL) da 308 nm in combinazione con un unguento tacrolimus allo 0,1% per il trattamento della SV.

‍METODI: Sono stati arruolati cinquanta pazienti con SV. La MEL è stata somministrata a date alterne in associazione con tacrolimus topico. Le fotografie cliniche venivano scattate una volta al mese. Due dermatologi indipendenti hanno analizzato e valutato i risultati.

‍RISULTATI: Cinque pazienti sono stati persi durante il follow-up. Per quanto riguarda il successo complessivo del trattamento, il 77,8% dei pazienti ha dimostrato una ripigmentazione di almeno il 75%. Più specificamente, il 35,6% dei pazienti ha mostrato una ripigmentazione completa (100%) (grado 5), mentre il 42,2% dei pazienti ha mostrato una ripigmentazione superiore al 75% (grado 4).

‍CONCLUSIONE: La terapia combinata con tacrolimus topico allo 0,1% e una lampada ad eccimeri da 308 nm sembra essere efficace con un buon profilo di sicurezza. La durata della malattia è un fattore statisticamente significativo, inversamente correlato alla percentuale di successo del trattamento. Anche la sede della vitiligine ha un ruolo significativo nell'esito, poiché le lesioni facciali hanno risposto meglio al trattamento.

PAROLE CHIAVE: Luce monocromatica ad eccimeri, pigmentazione cutanea, tacrolimus, vitiligine

La vitiligine è una malattia della pigmentazione acquisita caratterizzata da macule o chiazze depigmentate sulla pelle dovute alla perdita di melanociti funzionali. Colpisce circa lo 0,5% della popolazione mondiale.¹ La vitiligine è classificata come focale, generalizzata o segmentale. Mentre vari trattamenti, come steroidi topici, inibitori topici della calcineurina, psoraleni ultravioletti A e ultravioletti B a banda stretta sono efficaci nel ripigmentare la vitiligine focale e generalizzata, la loro efficacia nella vitiligine segmentale (SV) è più limitata.² La SV è generalmente refrattaria al trattamento e l'intervento chirurgico è una modalità di intervento preferita.³ Tuttavia, sebbene la chirurgia spesso porti a una ripigmentazione soddisfacente nella maggior parte dei casi, è difficile da condurre nei bambini ed è spesso associata a complicazioni, tra cui disallineamento del colore, pavimentazione di ciottoli e cicatrici sul sito donatore.⁴

Il laser ad eccimeri è stato utilizzato in precedenza nel trattamento della vitiligine, compresa la SV, e delle lesioni cantarget individualmente, facilitando così l'erogazione di fluenze più elevate e fornendo una migliore protezione alla pelle normale circostante. L'applicazione del laser ad eccimeri da sola non è utile nel trattamento della SV.⁵ Tuttavia, in recenti rapporti, è stato dimostrato che è efficace nel trattamento della SV in combinazione con uno steroide topico o un inibitore topico della calcineurina.^6-8

Gli inibitori topici della calcineurina, che agiscono per immunomodulazione, sono utili nella vitiligine e promuovono la ripigmentazione senza causare immunosoppressione sistemica.⁹

Una lampada monocromatica ad eccimeri (MEL) da 308 nm condivide un meccanismo d'azione simile a quello del laser ad eccimeri da 308 nm.¹⁰ In questo studio, abbiamo esaminato l'applicazione di MEL in combinazione con un unguento topico allo 0,1% di tacrolimus per il trattamento della SV.

Materiali e metodi

Questo studio è stato condotto in una clinica dermatologica nell'India centrale. È stata ottenuta l'autorizzazione etica e il consenso informato e il consenso fotografico sono stati ottenuti dai pazienti partecipanti. In questo studio sono stati inclusi un totale di 50 pazienti consecutivi con diagnosi clinica di SV; tuttavia, cinque pazienti hanno perso il follow-up dopo un mese e sono stati esclusi dallo studio. I pazienti esclusi da questo studio erano quelli con vitiligine generalizzata, quelli precedentemente trattati con qualsiasi forma di fototerapia nei tre mesi precedenti, quelli con una storia di uso di agenti immunosoppressori o fotosensibilizzanti e quelli che avevano subito un intervento chirurgico per la vitiligine.

Trattamento.

‍Dopo aver fornito il consenso informato, tutti i pazienti sono stati trattati con xenon cloruro 308-nm MEL (Exciplex; Clarteis, Antipolis, Francia). La dimensione dello spot disponibile con questo sistema era di 5 × 5 cm. È stato utilizzato uno stencil in silicone adatto delle dimensioni di SV per proteggere la pelle circostante dalle ustioni e per evitare l'iperpigmentazione perilesionale. Il trattamento è stato iniziato con una fluenza di 100 mJ/cm2 ed è stato aumentato di 50 mJ/cm2 per sessione fino alla comparsa di un leggero eritema dopo 24 ore. Se l'eritema intenso era presente per più di 48 ore, la sessione successiva veniva saltata fino alla risoluzione dell'eritema e alla riduzione della dose di 100 mJ/cm2. La dose ridotta è stata proseguita per le due sedute successive e poi è stata aumentata di 50 mJ/cm2. Il trattamento è stato somministrato 2 o 3 volte a settimana in giorni non consecutivi. Inoltre, i pazienti sono stati istruiti a usare tacrolimus 0,1% pomata due volte al giorno sulle aree interessate. Se il paziente non mostrava alcuna pigmentazione dopo aver subito 15-20 sedute di irradiazione MEL, il caso veniva considerato un fallimento del trattamento. Inoltre, il trattamento è stato interrotto se, dopo la risposta iniziale, non si sono registrati progressi nella ripigmentazione dopo 10-15 sedute consecutive.

Ai fini dell'analisi, le fotografie cliniche di tutti i pazienti sono state scattate una volta al mese e due dermatologi indipendenti hanno valutato i risultati esaminando queste fotografie. La ripigmentazione è stata classificata come segue: Grado 0 (nessuna ripigmentazione), Grado 1 (ripigmentazione dall'1% al 25%), Grado 2 (ripigmentazione dal 25% al 50%), Grado 3 (ripigmentazione dal 50% al 75%), Grado 4 (ripigmentazione dal 75% al 99%) e Grado 5 (ripigmentazione al 100%).

Sono stati registrati anche eventuali effetti collaterali osservati durante il periodo di trattamento.

Analisi statistica

‍La regressione logistica univariabile e multivariabile è stata eseguita utilizzando il programma software Statistical Package for the Social Sciences versione 21 (IBM Corp., Armonk, New York) in una serie per determinare i fattori prognostici indipendenti associati al successo del trattamento. L'edizione Microsoft Excel 2007 (Microsoft Corp., Redmond, Washington) è stata utilizzata per calcolare gli odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza (CI) al 95%.

Risultati

I dettagli demografici dei 45 pazienti con SV analizzati nel presente studio sono presentati nella Tabella 1. Nel nostro studio, le pazienti di sesso femminile erano più numerose delle pazienti di sesso maschile, con un rapporto di 2, 4:1. L'età media di insorgenza della SV era di 18 anni, con il soggetto più giovane di tre anni e il più anziano di 60 anni. La durata media della malattia al momento di questo studio era di 16 mesi. La maggior parte dei pazienti (n=21/45; 46,6%) presentava lesioni da vitiligine sul viso, seguita da sette con lesioni alla vita (15,6%) e sei con lesioni al collo (13,3%).

Considerando il successo complessivo del trattamento, la percentuale di pazienti che mostravano almeno il 75% di ripigmentazione nella popolazione totale era del 77,8% (n=35). Separatamente, il 35,6% (n=16) dei pazienti ha dimostrato una ripigmentazione del 100% (Grado 5) (Figure 1—5), mentre il 42,2% (n=19) dei pazienti ha mostrato una ripigmentazione superiore al 75% (Grado 4) (Figure 6—9). Nel frattempo, il 6,7 percento (n = 3), il 6,7 percento (n = 3) e il 2,2 percento (n = 1) hanno mostrato rispettivamente le risposte di grado 3, 2 e 1 (Figure 10-12). Il tasso complessivo di risposta alla terapia combinata di luce monocromatica ad eccimeri da 308 nm con tacrolimus topico in SV è mostrato nella Tabella 2, mentre una rappresentazione grafica è presentata nella Figura 13.

Nell'analisi univariabile, durata della malattia pari o inferiore a sei mesi (OR: 4,80, 95% CI: 1,36-16,78); p=0,01), dose finale da 300 a 900 mJ (OR: 4,90, IC 95%: 1,49-16,28; p=0,01), completamento di 20 o meno sedute di trattamento (OR: 8,50, IC 95%: 1,42—49,40; p=0,02), energia media inferiore a 400 mJ (OR: 16,78, 95% CI: 2,05-137, p=0,01) e viso e vita come sito più comune di vitiligine (OR: 188,67, 95% CI: 3,13-11,271,13; p=0,01 per il viso e OR:105,64, IC 95%: 1,55—7,269,01; p=0,03 per il girovita) erano covariate statisticamente significative associate negativamente al successo del trattamento con terapia combinata (Tabella 3).

Durante l'analisi multivariabile, dose finale da 300 a 900 mJ (OR: 15,96, 95% CI: 1,72-148,41); p=0,02) e vita o inguine come sede della vitiligine (OR: 237,46, 95% CI: 1,73—32,869,62;p=0,03 per vita e OR: 0,11, 95% CI: 0,00—22,87; p=0,02 per l'inguine) sono stati identificati come fattori indipendenti associati all'efficacia della terapia di associazione (Tabella 3).

L'analisi basata sull'età ha mostrato che la percentuale di successo per la vitiligine ad esordio infantile (cioè, che si manifesta a un'età inferiore ai 12 anni) era dell'80,95% (n=17/21), mentre quella tra i pazienti adulti (cioè che si manifesta a un'età superiore ai 12 anni) era del 75% (n=18/24).

Su 45 pazienti, nove (20%) hanno avuto un evento avverso correlato alla terapia combinata, mentre 36 (80%) pazienti non hanno avuto problemi. Dei nove pazienti che hanno mostrato complicanze, l'eritema è stato osservato in tre (33,3%) pazienti, la formazione di croste in due pazienti (22,2%), l'eritema e la formazione di vesciche in un paziente (11,1%), l'iperpigmentazione perilesionale è stata osservata in un paziente (11,1%), la formazione di vesciche è stata osservata in un paziente (11,1%) e l'iperpigmentazione postinfiammatoria è stata osservata in un paziente (11,1%).

Discussione

Un laser ad eccimeri utilizza la combinazione di un gas nobile (ad esempio argon, krypton o xenon) e un gas reattivo (ad esempio fluoro o cloro). Un eccimero (cioè dimero eccitato) è una molecola di breve durata formata da due specie, almeno una delle quali è in uno stato eccitato elettronicamente. I complessi biatomici che coinvolgono un gas nobile e un alogenuro, come il cloruro di xeno, sono comuni nella costruzione dei laser ad eccimeri.¹⁰ In condizioni appropriate di stimolazione elettrica e alta pressione, viene creata una pseudo-molecola chiamata eccimero, che può esistere solo in uno stato eccitato e che rilascia energia sotto forma di luce ultravioletta al ritorno allo stato fondamentale.¹¹ Per definizione, gli atomi di una molecola di eccimeri sono due o più atomi dello stesso elemento chimico. Nel caso di atomi di elementi diversi (ad esempio cloruro di xeno), il fenomeno è chiamato «exciplex».¹²

Il laser ad eccimeri di cloruro di xeno o MEL emette radiazioni monocromatiche con una lunghezza d'onda di 308 nm. Il MEL differisce dal laser in quanto la luce emessa è non coerente e non collimata. Tuttavia, presenta ancora la caratteristica clinicamente rilevante della monocromaticità richiesta per il trattamento della vitiligine. La MEL è risultata più eritemogena di un laser ad eccimeri.¹⁰

Il laser ad eccimeri e il MEL hanno meccanismi d'azione simili. La lunghezza d'onda di 308 nm ha un impatto sul DNA nucleare, che agisce come un cromoforo, facilitando la rottura del DNA e portando a una diminuzione della proliferazione delle cellule T.¹³ Ciò regola anche il gene oncosoppressore p53, provocando così l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi.¹⁴ Oltre a queste azioni immunologiche, si ipotizza anche che causi la migrazione e la proliferazione dei melanociti a causa di un aumento degli incheratinociti peptidici endotelina-1.¹⁵

Il MEL presenta alcuni vantaggi rispetto al laser ad eccimeri, come il costo. I laser ad eccimeri hanno un costo ricorrente che comporta la modifica di potenziali gas tossici. In MEL, il mezzo attivo, il cloruro di xeno, è sigillato ermeticamente in un tubo di vetro e non deve essere sostituito. Il laser ha una dimensione del punto inferiore rispetto alla luce. Inoltre, solleva una serie di problemi di sicurezza dovuti alle scariche ad alta tensione e allo smaltimento di gas potenzialmente tossici. Inoltre, la MEL presenta diversi vantaggi rispetto alla terapia con ultravioletti B a banda stretta standard, che agisce lentamente, richiede un notevole spazio in ufficio ed è difficile da usare nei casi pediatrici. Poiché l'esposizione alla pelle normale viene prevenuta con il trattamento con MEL, è possibile utilizzare dosi sopraeritemogeniche. La modalità occupa meno spazio e il trattamento è relativamente più rapido.

La MEL è superiore alla fototerapia ultravioletta B a banda stretta nell'induzione dell'apoptosi delle cellule T.¹⁶ Le Duff e altri¹⁰ e Qiong Shi e altri¹⁷ ha mostrato un'efficacia simile del laser ad eccimeri e della MEL nel trattamento della vitiligine. Casacci et al¹⁸ ha riferito che la lampada ad eccimeri era più efficace dell'ultravioletto B a banda stretta

Il tacrolimus topico è un eccellente immunomodulatore. Sottoregola varie citochine proinfiammatorie, come l'interleuchina (IL) -2, IL-3, IL-4, IL-5, l'interferone c, il fattore di necrosi tumorale alfa e i fattori stimolanti i granulociti. Migliora la proliferazione e la migrazione dei melanociti.^9,19

L'unguento al tacrolimus, se usato in monoterapia, produce una risposta variabile ma insoddisfacente nei pazienti con SV.²⁰ Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato l'efficacia del trattamento combinato con tacrolimus e laser o lampada ad eccimeri nella vitiligine.^8,21

La SV è un tipo di vitiligine caratterizzata da macule o chiazze depigmentate disposte in una distribuzione modellata. Costituisce dal 5 al 27,9 percento dei casi studiati di vitiligine.^22,23 Rappresenta il 30 percento dei casi di vitiligine infantile.²⁴ Uno studio indiano ha riportato una prevalenza del 6,7% tra i pazienti con vitiligine in India.²⁵ Ha un esordio precoce durante l'infanzia. Le lesioni si sviluppano rapidamente in un breve periodo di tempo in un'area localizzata, quindi rimangono stabili. Lo schema di distribuzione delle lesioni può essere dermatomico, blaschkoideo, filloide o a scacchiera.^26,27 Sono state proposte diverse ipotesi per l'eziopatogenesi della SV, tra cui il meccanismo neuronale, il mosaicismo somatico, l'homing microvascolare della pelle e una teoria combinata in tre fasi.²⁸ C'è una minore incidenza di autoimmunità e storia familiare nella SV.^29,30 Risponde male alle cure mediche. Tuttavia, se trattate precocemente dopo l'insorgenza, le lesioni sembrano essere più sensibili alla terapia.³¹ In uno studio, è stato riportato che un potente corticosteroide topico provoca una ripigmentazione di oltre il 50% nel 34,2% dei pazienti.³² La terapia chirurgica da sola o in combinazione con un trattamento medico adiuvante produce spesso una risposta soddisfacente nella SV.^33,34

Nel presente studio su 45 pazienti con SV, i pazienti di sesso femminile erano più numerosi dei pazienti di sesso maschile. Ciò potrebbe essere dovuto a un maggiore desiderio di trattamento tra le pazienti di sesso femminile a causa dello stigma sociale.

La risposta alla fototerapia, sia con PUVA,³⁵ ultravioletto B a banda stretta 311-nm,³⁶ o il laser ad eccimeri è più scarso nei pazienti con SV rispetto a quelli con non SV.⁵ Tuttavia, uno studio retrospettivo di Bae Jung et al⁶ hanno riportato più del 75% di ripigmentazione nel 50% dei loro pazienti.⁶ Hanno usato una combinazione di trattamenti, tra cui laser ad eccimeri, tacrolimus topico e un breve ciclo di steroidi orali. Nel presente studio, 16 (35,6%) pazienti hanno dimostrato una ripigmentazione completa e 19 (42,2%) pazienti hanno mostrato una ripigmentazione dal 75 al 99 percento. La risposta complessiva al trattamento è stata del 77,8%, con un solo paziente che non ha mostrato alcuna ripigmentazione. Il presente protocollo di studio non utilizzava steroidi sistemici.

La durata della malattia è stata un fattore statisticamente significativo nell'esito della SV. La durata della malattia era correlata negativamente al successo del trattamento.²⁸ Bae Jung e altri⁶ ha riferito che una durata della malattia superiore a 12 mesi era un fattore prognostico indipendente nell'esito della malattia. Nel nostro studio, una durata della malattia superiore a sei mesi ha influito negativamente sulla percentuale di successo. Anche il sito di coinvolgimento è un fattore importante nell'esito del trattamento.³⁷ I pazienti con lesioni facciali rispondono più rapidamente al trattamento rispetto a quelli con lesioni acrali. Il presente studio ha rilevato che le lesioni facciali e le lesioni in vita hanno risposto significativamente meglio al trattamento. La diversa reattività osservata nei diversi siti di lesione potrebbe essere influenzata dalla durata della malattia, poiché i pazienti con lesioni facciali tendevano a presentarsi prima del trattamento rispetto ai pazienti con lesioni altrove. I bambini hanno risposto meglio al trattamento rispetto agli adulti, ma la differenza non era statisticamente significativa. La dose finale di MEL e il numero di sedute di trattamento erano inversamente correlati al tasso di risposta nel presente studio. La procedura è stata ben tollerata senza effetti collaterali significativi. Lievi effetti collaterali, come eritema e iperpigmentazione perilesionale, sono stati rilevati e risolti senza alcun intervento. Nessuno dei pazienti ha abbandonato lo studio a causa dei suoi effetti collaterali. I limiti del nostro studio erano la piccola dimensione del campione e la mancanza di un gruppo di controllo.

Conclusione

La SV risponde male al trattamento, rendendo le modalità chirurgiche il cardine del trattamento. A causa di alcune complicazioni legate alla chirurgia e della difficoltà di condurre le procedure nei bambini, in questo studio è stata esaminata la MEL a 308 nm. È meno costoso, più veloce, compatto da usare e più sicuro, poiché si rivolge solo alle lesioni di interesse. Poiché le terapie combinate funzionano meglio per la vitiligine, sono state combinate una lampada ad eccimeri da 308 nm e un immunomodulatore topico allo 0,1% di tacrolimus. Questa combinazione è risultata efficace e sicura se iniziata precocemente nel corso della malattia.

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